Nat Med | Multi-omics accedunt ad destinata tuberculum integratum

Nat Med | Multi-omici accessus ad mapping tumorem integrum, immunem et microbialem landscape cancri colorectalis commercium microbiomm cum systemate immune revelat.
Licet biomarkers pro cancro colonia primario late in annis recentibus quaesitae sunt, normae currentes clinicae tantum nituntur in nodi nodi-metastasi tumor-lymphae choragi et detectae defectibus DNA mismatch reparationis (MMR) vel microsatellitae instabilitatis (MSI) (praeter modalem pathologiam probationis. ) Determinare suasiones curatio. Investigatores notaverunt defectum consociationis inter responsiones gene innixas immunes responsiones, microbiales personas et stroma tumoris in Cancro Genome Atlantis (TCGA) cohortem cancer colorectalem et patientiam superstitem.

Cum investigatio profecerit, quantitatis notae primae cancri colorectalis, incluso cancro celluloso, immune, stromal, vel microbiali natura cancri, signanter relati sunt cum eventibus clinicis correlativorum, sed adhuc limitata est cognitio quomodo eorum interactiones patientes eventus afficiunt. .
Ad relationem inter implicationem et exitum phenotypicam dissecare, investigatores e Sidra Instituti Medical Research in Qatar nuper elaboratum et confirmatum score (mICRoScore) designat, qui coetus aegrorum cum bonis superstitibus, componendo notas microbiomm et abiectionem immunem. constantes (ICR). Manipulus analysis genomica comprehensiva ex exemplorum congelatarum recentium ab 348 aegris cum cancro colorectali primario, in RNA sequendo tumores elaboravit, et textus colorectalis sanus compositus, exoma sequens, profundus receptor T-cell et 16S bacterial rRNA genesis sequencing, totum tumorem supplevit. genome sequencing ad microbiome ulteriorem denotant. Studium in Natura Medicinae editum est ut "tumor integratus, immunis et microbioma atlas cancer coli".

Articuli in Natura Medicine editi

AC-ICAM Overview

Investigatores genomic suggestum orthogonale usi sunt ad exemplaria tumoris congelata recentia resolvendo et adiacentes adiacentes TEXTUS COLONNUS (paria tumor-normalis) ab aegris cum diagnosi histologico-cancri colon sine therapia systemica. Fundatur in totum-exome sequencing (WES), RNA-seq data qualitatum potestate, et inclusio criteria protegendi, notitia genomica ab aegris 348 retenta et adhibita pro analysi amni cum mediana sequitur 4.6 annorum. Turma inquisitionis hanc resource Sidra-LUMC AC-ICAM nominavit: Mappa et rector ad interationes immunes-cancer-microbiome (Figura 1).

M. partitio per ICR

Capere modularem statutum immune geneticae figuli ad cancrum continuam immunosurveillationem, immunem constantem rejectionis vocatam (ICR), inquisitionis bigas optimized ICR, condensando eam in 20-gene tabulae tegentis diversis generibus cancere, melanoma, vesicae vesicae, ac incluso. pretium turpis. ICR etiam cum responsione immunotherapy consociata in variis generibus cancere, incluso carcinomate mammarum, sociatus est.

Primo, investigatores cohortis AC-ICAM subscriptionem ICR convaluerunt, adhibito ICR gene-basi co-classificationis accessu ad indicandam cohortem in subtypis immunis tribus: alta ICR (ani calidi) media ICR et humilis ICR (frigus. tumores) (Figura 1b). Investigatores notaverunt propensionem immunem cum consensu subtyporum hypotheticorum (CMS), transcriptum substructum classificationem cancri coloni. CMS genera includuntur CMS1/immune, CMS2/canonica, CMS3/metabolica et CMS4/mesenchyma. Analysis ostendit ICR ustulo negative connecti cum quibusdam viae cellae cancri in omnibus CMS subtypis, et correlationes positivas cum meatus immunosuppressive et stromal relato observari solum in tumoribus CMS4.

In omnibus CMS, abundantia homicidae naturalis (NK) cellae et T cellularum cellarum summa erat in ICR alta, subtypis immunis, maiore variabilitate in aliis subsetis leukocytis (Figura 1c).ICR immunes subtypis differentes OS et PFS, cum incremento progressivo. in ICR ab low ad altum (Figura 1d), validans munus prognosticum ICR in cancro colorectali.

Figura 1. AC-ICAM meditatio, obsignatio gene-realis immunis, subtypa immunis et hypothetica et superstes.
ICR prehendit tumore praedito, cellulis T clonone ampliatis
Tantum minoritas T cellularum tumorem infiltrantem texti nuntiaverunt esse specificam tumori antigenorum (minus quam 10%). Plures ergo cellulae intra-tumoris T referuntur ad adstantium T cellulae (adstat T cellulae). Validissima relatio cum cellularum conventionalium T cum fructuum TCRs numero observata est in cellulis stromalibus et subpopulationibus leukocytis (deprehensio RNA-seq), quae adhiberi potest ad subpopulationes cellularum T aestimandas (Figura 2a). In racemis ICR (superalle et CMS classificationis), summa clonalitas immunis SEQ TCRs observata est in ICR-altis et CMS subtypis CMS1/immunes (figurae 2c), cum summa proportione tumorum altarum ICR. Totum transcriptum (18, 270 genes), sex ICR genes (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, CXCL10) inter capita decem genes positivis cum TCR immune SEQ clonalitatem sociarunt (Figura 2d). ImmunoSEQ TCR clonality fortius connectuntur cum maxime ICR genes quam correlationes observatae CD8 + figuli tumore-responsivi (Figura 2f et 2g). In conclusione, analysis praedicta suggerit subscriptionem ICR capere praesentiam tumoris-copiae, cellae T elonaliter amplificatae et eius prognostica consectaria explicare potest.

Figure 2. TCR metrics et correlatio cum genesis immunis relatis, immunis et subtypis hypotheticis.
Microbioma compositio in fibris cancri salubri et colono
Inquisitores perfecerunt 16S rRNA sequendo utentes DNA e tumore composito extracti et textus colonici sani 246 aegros (Figura 3a). Ad convalidandum, investigatores etiam 16S rRNA gene notitias sequelas sequentes ex additamento 42 tumoris exemplorum quae non aequaverunt normali DNA analysi praesto sunt. Primum, investigatores relativam florae copiam inter pares tumores et telam colonicam sanam comparaverunt. Clostridium perfringens insigniter auctum est in tumoribus ad exempla sana comparata (Figura 3a-3d). Nulla differentia notabilis in alpha diversitas (diversitas et abundantia specierum in uno exemplo) inter tumorem et exempla sana, et modica diminutio in microbiali diversitate observata est in ICR-anorum tumoribus altis ad tumores ICR-low.
Ad detectionem clinicam pertinentes consociationes inter profiles microbiales et eventus clinicos, investigatores intendebant uti 16S rRNA gene notitia sequelae ad cognoscendas notas microbiomm quae salutem dicunt. In AC-ICAM246, inquisitores exemplar regressionis OS Cox cucurrerunt, quae delecti 41 lineamenta cum coefficientibus non-nullarum (cum periculo differentiali mortalitatis associati) MBR classifiarii vocantur (Figura 3f).
In hac cohorte disciplina (ICAM246), humilis score MBR (MBR<0, low MBR) cum insigniter inferioribus mortis periculo associatus est (85%). Investigatores confirmaverunt consociationem inter MBR (periculum) et longum OS in duabus cohortibus independenter validis (ICAM42 et TCGA-COAD). (Figura 3.) Studium magnam inter endogastricos coccos et MBR ustulos comparandas ostendit, quae similes erant in tumore et textu colon sano.

Figura 3. Microbioma in tumore et fibris sano et habitudine cum ICR et patiente superstite.
conclusio
Multi-omici accessus in hoc studio adhibitus dat penitus deprehensionem et analysim hypotheticae subscriptionis immune responsionis in cancro colorectali et commercium inter microbiome et systema immune revelat. Profunda TCR sequelam tumoris et telae sanae revelavit prognosticum ICR effectum posse ob eius facultatem capiendi tumorem opulentum et forsitan tumorem clones speciales T antigen-specialis.

Tumorem microbiomm compositionem dividendo utens 16S rRNA gene in AC-ICAM exempla sequentem, turma microbioma signatura (MBR score periculum) cum valido valore prognostico notavit. Etsi haec subscriptio ex speciminibus tumoris derivata est, valida relatio inter colorectum sanum et tumorem MBR score periculo, suggerens hanc subscriptionem compositionem aegrorum microbiomum ventrem capere posse. Coniungendo ICR et MBR ustulo, potuit cognoscere et convalidandum a multi-omic discipulo biomarker qui praedicat salvos esse in aegris cum cancer colon. Studiorum multi-omic dataset subsidium praebet ad melius intellegendum cancrum biologiae colonicae et auxilium inveniendi aditus personales therapeuticos.

Relatio:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI et al. Tumor integratus, immunis et microbioma atlas cancer coli. Nat Med 29, 1273-1286 (2023).